dieses fachchinesisch korrekt zu übersetzen, kann man doch klar herauslesen, dass es definitv noch zoppen könnte! es wird immer genialer. gleich nochmal nachkaufen am montag...
Das prominenteste Konjugat AEZS-108 (ZoptrexTM, ehemals AN-152) besteht aus einem GnRH-I-[6d-Lys] Targeting-Teil und dem Antitumormittel Doxorubicin (Dox), das durch eine Esterbindung durch Einsetzen eines Glutaryl-Abstandhalters mit der Seitenkette des 6d-Lys konjugiert wurde. Es konnte gezeigt werden, dass AEZS-108 selektiv in GnRH-R exprimierenden Zellen verinnerlicht wird, gefolgt von einer intrazellulären Freisetzung des Medikaments durch tumorspezifische Carboxylesterasen[20].So wurde die antitumorale Wirkung von AEZS-108 in vitro und in vivo intensiv untersucht, was eine signifikante Tumorwachstumshemmung und -regression mehrerer Tumortypen in vivo ergab[17,23,24,25]. Aufgrund der positiven Ergebnisse wurden präklinische und klinische Studien bis zur Phase III durchgeführt. Leider konnte AEZS-108 seinen primären Endpunkt in klinischen Phase-III-Studien bei Endometriumkarzinomen nicht erreichen, was darauf zurückzuführen ist, dass es keinen signifikanten Unterschied in der mittleren Gesamtüberlebenszeit der mit Zoptrex™ behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Doxorubicin behandelten Patienten gab[26]. Der Hauptgrund dafür könnte die schlechte enzymatische Stabilitätdes Konjugats im Kreislauf sein. Es hat sich gezeigt, dass die Esterbindung durch Carboxylesterasen in Gegenwart von Maus (t1/2 = 19 min) und humanem Serum (t1/2 = 126 min) schnell hydrolysiert werden kann[27]. Vor diesem Hintergrund könnten Wirkstoff-Linker mit höherer enzymatischer Stabilität unter physiologischen Bedingungen helfen, diese Schwäche zu überwinden und die Antitumoraktivität ohne toxische Nebenwirkungen zu gewährleisten. Eine Vielzahl von Bindungssystemen wie Ester-, Hydrazon-, Oxim- oder Amidbindung wurden entwickelt, um Anthracycline wie Dox oder Daunorubicin (Dau) mit GnRH-basierten Targeting-Einheiten zu verbinden[28,29,30]. Dabei zeigten die oximgebundenen Wirkstoffkonjugate die höchste chemische und enzymatische Stabilität[30].
https://www.mdpi.com/1999-4923/10/4/223/htm
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